Après ses succès à Milan, Niccolo Paganini entame une série de concerts dans sa route vers Rome. Il s’arrête à Gênes et à Parme. Bien qu’il continue ses compositions pour la guitare, le violon et les quatuors à cordes, c’est en 1817 qu’il présente son premier concerto pour violon et orchestre : Concerto pour violon No1.
Avec cette entrée dans l’arène des compositeurs pour grands orchestres, il continue d’offrir une place centrale à son instrument, le violon, et il demeure l’interprète lors de ses représentations. Au cours de ses voyages, il se marie à Antonia Bianchi avec qui il a un enfant : Achille Ciro Alessandro. En 1826, à Naples, il présente son célèbre Concerto pour violon No2 dont la beauté et la complexité suscitent l’admiration du public et des grands compositeurs de la musique classique. Le dernier mouvement de cette œuvre est repris par Franz Liszt et transposé pour le piano sous le titre de La Campanelle, et par Johan Strauss dans Valse à la Paganini.
Lorsqu’il arrive à Rome, il devient rapidement la vedette de différentes écoles musicales et du Vatican. En 1827, le pape Léon XII lui confère la Croix de l’Ordre de l’Éperon d’or et Niccolo Paganini est nommé membre honoraire de l’Académie National de Sainte Cécile, qui, fondée à Rome en 1585 sous le nom de Congregazione de' musici di Roma, est la plus ancienne des académies musicales d’Europe. Après son triomphe à Rome, Niccolo Paganini reçoit l’invitation de François II, empereur d’Autriche, pour donner des concerts dans sa cour à Vienne. Il se rend dans cette ville lumière de la musique classique en 1829 après avoir présenté des concerts à Palerme et à Venise. C’est la première fois qu’il quitte la péninsule italienne. Ses prestations à Vienne sont couronnées d’un grand succès et il poursuit ses voyages, offrant des concerts à Salisbury, à Prague, à Berlin, à Wierman et à Strasbourg. Il est ensuite invité à présenter ses concerts à Paris. Il décède à Nice, en mai 1840, à l’âge de 57 ans.
Niccolo Paganini a offert à la musique classique les premières pièces associées à la période du Romantisme. Il laisse près de 200 compositions dont le violon est l’instrument principal, hormis quelques pièces composées pour la guitare solo. Il n’a pas composé de symphonies ; seulement des sonates et des concertos pour orchestres de chambre, principalement des quatuors à cordes.